Browsing by Author "Abecasis, G."

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Protein-altering and regulatory genetic variants near GATA4 implicated in bicuspid aortic valve
(2017)
Yang, B.
;
Zhou, W.
;
Jiao, J.
;
Nielsen, J.B.
;
Mathis, M.R.
;
Heydarpour, M.
;
Lettre, G.
;
Folkersen, L.
;
Prakash, S.
;
Schurmann, C.
;
Fritsche, L.
;
Farnum, G.A.
;
Lin, M.
;
Othman, M.
;
Hornsby, W.
;
Driscoll, A.
;
Levasseur, A.
;
Thomas, M.
;
Farhat, L.
;
Dub\'e, M.-P.
;
Isselbacher, E.M.
;
Franco-Cereceda, A.
;
Guo, D.-C.
;
Bottinger, E.P.
;
Deeb, G.M.
;
Booher, A.
;
Kheterpal, S.
;
Chen, Y.E.
;
Kang, H.M.
;
Kitzman, J.
;
Cordell, H.J.
;
Keavney, B.D.
;
Goodship, J.A.
;
Ganesh, S.K.
;
Abecasis, G.
;
Eagle, K.A.
;
Boyle, A.P.
;
Loos, R.J.F.
;
Eriksson, P.
;
Tardif, J.-C.
;
Brummett, C.M.
;
Milewicz, D.M.
;
Body, S.C.
;
Willer, C.J.
\textcopyright The Author(s) 2017. Bicuspid aortic valve (BAV) is a heritable congenital heart defect and an important risk factor for valvulopathy and aortopathy. Here we report a genome-wide association scan of 466 BAV cases and 4,660 age, sex and ethnicity-matched controls with replication in up to 1,326 cases and 8,103 controls. We identify association with a noncoding variant 151 kb from the gene encoding the cardiac-specific transcription factor, GATA4, and near-significance for p.Ser377Gly in GATA4. GATA4 was interrupted by CRISPR-Cas9 in induced pluripotent stem cells from healthy donors. The disruption of GATA4 significantly impaired the transition from endothelial cells into mesenchymal cells, a critical step in heart valve development.
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Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity
(2018)
Turcot, V.
;
Lu, Y.
;
Highland, H.M.
;
Schurmann, C.
;
Justice, A.E.
;
Fine, R.S.
;
Bradfield, J.P.
;
Esko, T.
;
Giri, A.
;
Graff, M.
;
Guo, X.
;
Hendricks, A.E.
;
Karaderi, T.
;
Lempradl, A.
;
Locke, A.E.
;
Mahajan, A.
;
Marouli, E.
;
Sivapalaratnam, S.
;
Young, K.L.
;
Alfred, T.
;
Feitosa, M.F.
;
Masca, N.G.D.
;
Manning, A.K.
;
Medina-Gomez, C.
;
Mudgal, P.
;
Ng, M.C.Y.
;
Reiner, A.P.
;
Vedantam, S.
;
Willems, S.M.
;
Winkler, T.W.
;
Abecasis, G.
;
Aben, K.K.
;
Alam, D.S.
;
Alharthi, S.E.
;
Allison, M.
;
Amouyel, P.
;
Asselbergs, F.W.
;
Auer, P.L.
;
Balkau, B.
;
Bang, L.E.
;
Barroso, I.
;
Bastarache, L.
;
Benn, M.
;
Bergmann, S.
;
Bielak, L.F.
;
Bluher, M.
;
Boehnke, M.
;
Boeing, H.
;
Boerwinkle, E.
;
Boger, C.A.
;
Bork-Jensen, J.
;
Bots, M.L.
;
Bottinger, E.P.
;
Bowden, D.W.
;
Brandslund, I.
;
Breen, G.
;
Brilliant, M.H.
;
Broer, L.
;
Brumat, M.
;
Burt, A.A.
;
Butterworth, A.S.
;
Campbell, P.T.
;
Cappellani, S.
;
Carey, D.J.
;
Catamo, E.
;
Caulfield, M.J.
;
Chambers, J.C.
;
Chasman, D.I.
;
Chen, Y.-D.I.
;
Chowdhury, R.
;
Christensen, C.
;
Chu, A.Y.
;
Cocca, M.
;
Collins, F.S.
;
Cook, J.P.
;
Corley, J.
;
Corominas Galbany, J.
;
Cox, A.J.
;
Crosslin, D.S.
;
Cuellar-Partida, G.
;
D'Eustacchio, A.
;
Danesh, J.
;
Davies, G.
;
Bakker, P.I.W.
;
Groot, M.C.H.
;
Mutsert, R.
;
Deary, I.J.
;
Dedoussis, G.
;
Demerath, E.W.
;
Heijer, M.
;
Hollander, A.I.
;
Ruijter, H.M.
;
Dennis, J.G.
;
Denny, J.C.
;
Angelantonio, E.
;
Drenos, F.
;
Du, M.
;
Dub\'e, M.-P.
;
Dunning, A.M.
;
Easton, D.F.
;
Edwards, T.L.
;
Ellinghaus, D.
;
Ellinor, P.T.
;
Elliott, P.
;
Evangelou, E.
;
Farmaki, A.-E.
;
Farooqi, I.S.
;
Faul, J.D.
;
Fauser, S.
;
Feng, S.
;
Ferrannini, E.
;
Ferrieres, J.
;
Florez, J.C.
;
Ford, I.
;
Fornage, M.
;
Franco, O.H.
;
Franke, A.
;
Franks, P.W.
;
Friedrich, N.
;
Frikke-Schmidt, R.
;
Galesloot, T.E.
;
Gan, W.
;
Gandin, I.
;
Gasparini, P.
;
Gibson, J.
;
Giedraitis, V.
;
Gjesing, A.P.
;
Gordon-Larsen, P.
;
Gorski, M.
;
Grabe, H.-J.
;
Grant, S.F.A.
;
Grarup, N.
;
Griffiths, H.L.
;
Grove, M.L.
;
Gudnason, V.
;
Gustafsson, S.
;
Haessler, J.
;
Hakonarson, H.
;
Hammerschlag, A.R.
;
Hansen, T.
;
Harris, K.M.
;
Harris, T.B.
;
Hattersley, A.T.
;
Have, C.T.
;
Hayward, C.
;
He, L.
;
Heard-Costa, N.L.
;
Heath, A.C.
;
Heid, I.M.
;
Helgeland, \O.
;
Hernesniemi, J.
;
Hewitt, A.W.
;
Holmen, O.L.
;
Hovingh, G.K.
;
Howson, J.M.M.
;
Hu, Y.
;
Huang, P.L.
;
Huffman, J.E.
;
Ikram, M.A.
;
Ingelsson, E.
;
Jackson, A.U.
;
Jansson, J.-H.
;
Jarvik, G.P.
;
Jensen, G.B.
;
Jia, Y.
;
Johansson, S.
;
J\orgensen, M.E.
;
J\orgensen, T.
;
Jukema, J.W.
;
Kahali, B.
;
Kahn, R.S.
;
Kahonen, M.
;
Kamstrup, P.R.
;
Kanoni, S.
;
Kaprio, J.
;
Karaleftheri, M.
;
Kardia, S.L.R.
;
Karpe, F.
;
Kathiresan, S.
;
Kee, F.
;
Kiemeney, L.A.
;
Kim, E.
;
Kitajima, H.
;
Komulainen, P.
;
Kooner, J.S.
;
Kooperberg, C.
;
Korhonen, T.
;
Kovacs, P.
;
Kuivaniemi, H.
;
Kutalik, Z.
;
Kuulasmaa, K.
;
Kuusisto, J.
;
Laakso, M.
;
Lakka, T.A.
;
Lamparter, D.
;
Lange, E.M.
;
Lange, L.A.
;
Langenberg, C.
;
Larson, E.B.
;
Lee, N.R.
;
Lehtimaki, T.
;
Lewis, C.E.
;
Li, H.
;
Li, J.
;
Li-Gao, R.
;
Lin, H.
;
Lin, K.-H.
;
Lin, L.-A.
;
Lin, X.
;
Lind, L.
;
Lindstrom, J.
;
Linneberg, A.
;
Liu, C.-T.
;
Liu, D.J.
;
Liu, Y.
;
Lo, K.S.
;
Lophatananon, A.
;
Lotery, A.J.
;
Loukola, A.
;
Luan, J.
;
Lubitz, S.A.
;
Lyytikainen, L.-P.
;
Mannisto, S.
;
Marenne, G.
;
Mazul, A.L.
;
McCarthy, M.I.
;
McKean-Cowdin, R.
;
Medland, S.E.
;
Meidtner, K.
;
Milani, L.
;
Mistry, V.
;
Mitchell, P.
;
Mohlke, K.L.
;
Moilanen, L.
;
Moitry, M.
;
Montgomery, G.W.
;
Mook-Kanamori, D.O.
;
Moore, C.
;
Mori, T.A.
;
Morris, A.D.
;
Morris, A.P.
;
Muller-Nurasyid, M.
;
Munroe, P.B.
;
Nalls, M.A.
;
Narisu, N.
;
Nelson, C.P.
;
Neville, M.
;
Nielsen, S.F.
;
Nikus, K.
;
Nj\olstad, P.R.
;
Nordestgaard, B\o.G.
;
Nyholt, D.R.
;
O'Connel, J.R.
;
O'Donoghue, M.L.
;
Olde Loohuis, L.M.
;
Ophoff, R.A.
;
Owen, K.R.
;
Packard, C.J.
;
Padmanabhan, S.
;
Palmer, C.N.A.
;
Palmer, N.D.
;
Pasterkamp, G.
;
Patel, A.P.
;
Pattie, A.
;
Pedersen, O.
;
Peissig, P.L.
;
Peloso, G.M.
;
Pennell, C.E.
;
Perola, M.
;
Perry, J.A.
;
Perry, J.R.B.
;
Pers, T.H.
;
Person, T.N.
;
Peters, A.
;
Petersen, E.R.B.
;
Peyser, P.A.
;
Pirie, A.
;
Polasek, O.
;
Polderman, T.J.
;
Puolijoki, H.
;
Raitakari, O.T.
;
Rasheed, A.
;
Rauramaa, R.
;
Reilly, D.F.
;
Renstrom, F.
;
Rheinberger, M.
;
Ridker, P.M.
;
Rioux, J.D.
;
Rivas, M.A.
;
Roberts, D.J.
;
Robertson, N.R.
;
Robino, A.
;
Rolandsson, O.
;
Rudan, I.
;
Ruth, K.S.
;
Saleheen, D.
;
Salomaa, V.
;
Samani, N.J.
;
Sapkota, Y.
;
Sattar, N.
;
Schoen, R.E.
;
Schreiner, P.J.
;
Schulze, M.B.
;
Scott, R.A.
;
Segura-Lepe, M.P.
;
Shah, S.H.
;
Sheu, W.H.-H.
;
Sim, X.
;
Slater, A.J.
;
Small, K.S.
;
Smith, A.V.
;
Southam, L.
;
Spector, T.D.
;
Speliotes, E.K.
;
Starr, J.M.
;
Stefansson, K.
;
Steinthorsdottir, V.
;
Stirrups, K.E.
;
Strauch, K.
;
Stringham, H.M.
;
Stumvoll, M.
;
Sun, L.
;
Surendran, P.
;
Swift, A.J.
;
Tada, H.
;
Tansey, K.E.
;
Tardif, J.-C.
;
Taylor, K.D.
;
Teumer, A.
;
Thompson, D.J.
;
Thorleifsson, G.
;
Thorsteinsdottir, U.
;
Thuesen, B.H.
;
Tonjes, A.
;
Tromp, G.
;
Trompet, S.
;
Tsafantakis, E.
;
Tuomilehto, J.
;
Tybjaerg-Hansen, A.
;
Tyrer, J.P.
;
Uher, R.
;
Uitterlinden, A.G.
;
Uusitupa, M.
;
Laan, S.W.
;
Duijn, C.M.
;
Leeuwen, N.
;
Van Setten, J.
;
Vanhala, M.
;
Varbo, A.
;
Varga, T.V.
;
Varma, R.
;
Velez Edwards, D.R.
;
Vermeulen, S.H.
;
Veronesi, G.
;
Vestergaard, H.
;
Vitart, V.
;
Vogt, T.F.
;
Volker, U.
;
Vuckovic, D.
;
Wagenknecht, L.E.
;
Walker, M.
;
Wallentin, L.
;
Wang, F.
;
Wang, C.A.
;
Wang, S.
;
Wang, Y.
;
Ware, E.B.
;
Wareham, N.J.
;
Warren, H.R.
;
Waterworth, D.M.
;
Wessel, J.
;
White, H.D.
;
Willer, C.J.
;
Wilson, J.G.
;
Witte, D.R.
;
Wood, A.R.
;
Wu, Y.
;
Yaghootkar, H.
;
Yao, J.
;
Yao, P.
;
Yerges-Armstrong, L.M.
;
Young, R.
;
Zeggini, E.
;
Zhan, X.
;
Zhang, W.
;
Zhao, J.H.
;
Zhao, W.
;
Zhou, W.
;
Zondervan, K.T.
;
Rotter, J.I.
;
Pospisilik, J.A.
;
Rivadeneira, F.
;
Borecki, I.B.
;
Deloukas, P.
;
Frayling, T.M.
;
Lettre, G.
;
North, K.E.
;
Lindgren, C.M.
;
Hirschhorn, J.N.
;
Loos, R.J.F.
\textcopyright 2017 The Author(s). Genome-wide association studies (GWAS) have identified \textgreater 250 loci for body mass index (BMI), implicating pathways related to neuronal biology. Most GWAS loci represent clusters of common, noncoding variants from which pinpointing causal genes remains challenging. Here we combined data from 718,734 individuals to discover rare and low-frequency (minor allele frequency (MAF) \textless 5\%) coding variants associated with BMI. We identified 14 coding variants in 13 genes, of which 8 variants were in genes (ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2 and ZNF169) newly implicated in human obesity, 2 variants were in genes (MC4R and KSR2) previously observed to be mutated in extreme obesity and 2 variants were in GIPR. The effect sizes of rare variants are \~10 times larger than those of common variants, with the largest effect observed in carriers of an MC4R mutation introducing a stop codon (p.Tyr35Ter, MAF = 0.01\%), who weighed \~7 kg more than non-carriers. Pathway analyses based on the variants associated with BMI confirm enrichment of neuronal genes and provide new evidence for adipocyte and energy expenditure biology, widening the potential of genetically supported therapeutic targets in obesity.
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Rare and low-frequency coding variants alter human adult height
(2017)
Marouli, E.
;
Graff, M.
;
Medina-Gomez, C.
;
Lo, K.S.
;
Wood, A.R.
;
Kjaer, T.R.
;
Fine, R.S.
;
Lu, Y.
;
Schurmann, C.
;
Highland, H.M.
;
Rueger, S.
;
Thorleifsson, G.
;
Justice, A.E.
;
Lamparter, D.
;
Stirrups, K.E.
;
Turcot, V.
;
Young, K.L.
;
Winkler, T.W.
;
Esko, T.
;
Karaderi, T.
;
Locke, A.E.
;
Masca, N.G.D.
;
Ng, M.C.Y.
;
Mudgal, P.
;
Rivas, M.A.
;
Vedantam, S.
;
Mahajan, A.
;
Guo, X.
;
Abecasis, G.
;
Aben, K.K.
;
Adair, L.S.
;
Alam, D.S.
;
Albrecht, E.
;
Allin, K.H.
;
Allison, M.
;
Amouyel, P.
;
Appel, E.V.
;
Arveiler, D.
;
Asselbergs, F.W.
;
Auer, P.L.
;
Balkau, B.
;
Banas, B.
;
Bang, L.E.
;
Benn, M.
;
Bergmann, S.
;
Bielak, L.F.
;
Bluher, M.
;
Boeing, H.
;
Boerwinkle, E.
;
Boger, C.A.
;
Bonnycastle, L.L.
;
Bork-Jensen, J.
;
Bots, M.L.
;
Bottinger, E.P.
;
Bowden, D.W.
;
Brandslund, I.
;
Breen, G.
;
Brilliant, M.H.
;
Broer, L.
;
Burt, A.A.
;
Butterworth, A.S.
;
Carey, D.J.
;
Caulfield, M.J.
;
Chambers, J.C.
;
Chasman, D.I.
;
Chen, Y.-D.I.
;
Chowdhury, R.
;
Christensen, C.
;
Chu, A.Y.
;
Cocca, M.
;
Collins, F.S.
;
Cook, J.P.
;
Corley, J.
;
Galbany, J.C.
;
Cox, A.J.
;
Cuellar-Partida, G.
;
Danesh, J.
;
Davies, G.
;
De Bakker, P.I.W.
;
De Borst, G.J.
;
De Denus, S.
;
De Groot, M.C.H.
;
De Mutsert, R.
;
Deary, I.J.
;
Dedoussis, G.
;
Demerath, E.W.
;
Den Hollander, A.I.
;
Dennis, J.G.
;
Di Angelantonio, E.
;
Drenos, F.
;
Du, M.
;
Dunning, A.M.
;
Easton, D.F.
;
Ebeling, T.
;
Edwards, T.L.
;
Ellinor, P.T.
;
Elliott, P.
;
Evangelou, E.
;
Farmaki, A.-E.
;
Faul, J.D.
;
Feitosa, M.F.
;
Feng, S.
;
Ferrannini, E.
;
Ferrario, M.M.
;
Ferrieres, J.
;
Florez, J.C.
;
Ford, I.
;
Fornage, M.
;
Franks, P.W.
;
Frikke-Schmidt, R.
;
Galesloot, T.E.
;
Gan, W.
;
Gandin, I.
;
Gasparini, P.
;
Giedraitis, V.
;
Giri, A.
;
Girotto, G.
;
Gordon, S.D.
;
Gordon-Larsen, P.
;
Gorski, M.
;
Grarup, N.
;
Grove, M.L.
;
Gudnason, V.
;
Gustafsson, S.
;
Hansen, T.
;
Harris, K.M.
;
Harris, T.B.
;
Hattersley, A.T.
;
Hayward, C.
;
He, L.
;
Heid, I.M.
;
Heikkila, K.
;
Helgeland, \O.
;
Hernesniemi, J.
;
Hewitt, A.W.
;
Hocking, L.J.
;
Hollensted, M.
;
Holmen, O.L.
;
Hovingh, G.K.
;
Howson, J.M.M.
;
Hoyng, C.B.
;
Huang, P.L.
;
Hveem, K.
;
Ikram, M.A.
;
Ingelsson, E.
;
Jackson, A.U.
;
Jansson, J.-H.
;
Jarvik, G.P.
;
Jensen, G.B.
;
Jhun, M.A.
;
Jia, Y.
;
Jiang, X.
;
Johansson, S.
;
J\orgensen, M.E.
;
J\orgensen, T.
;
Jousilahti, P.
;
Jukema, J.W.
;
Kahali, B.
;
Kahn, R.S.
;
Kahonen, M.
;
Kamstrup, P.R.
;
Kanoni, S.
;
Kaprio, J.
;
Karaleftheri, M.
;
Kardia, S.L.R.
;
Karpe, F.
;
Kee, F.
;
Keeman, R.
;
Kiemeney, L.A.
;
Kitajima, H.
;
Kluivers, K.B.
;
Kocher, T.
;
Komulainen, P.
;
Kontto, J.
;
Kooner, J.S.
;
Kooperberg, C.
;
Kovacs, P.
;
Kriebel, J.
;
Kuivaniemi, H.
;
Kury, S.
;
Kuusisto, J.
;
La Bianca, M.
;
Laakso, M.
;
Lakka, T.A.
;
Lange, E.M.
;
Lange, L.A.
;
Langefeld, C.D.
;
Langenberg, C.
;
Larson, E.B.
;
Lee, I.-T.
;
Lehtimaki, T.
;
Lewis, C.E.
;
Li, H.
;
Li, J.
;
Li-Gao, R.
;
Lin, H.
;
Lin, L.-A.
;
Lin, X.
;
Lind, L.
;
Lindstrom, J.
;
Linneberg, A.
;
Liu, Y.
;
Liu, Y.
;
Lophatananon, A.
;
Luan, J.
;
Lubitz, S.A.
;
Lyytikainen, L.-P.
;
MacKey, D.A.
;
Madden, P.A.F.
;
Manning, A.K.
;
Mannisto, S.
;
Marenne, G.
;
Marten, J.
;
Martin, N.G.
;
Mazul, A.L.
;
Meidtner, K.
;
Metspalu, A.
;
Mitchell, P.
;
Mohlke, K.L.
;
Mook-Kanamori, D.O.
;
Morgan, A.
;
Morris, A.D.
;
Morris, A.P.
;
Muller-Nurasyid, M.
;
Munroe, P.B.
;
Nalls, M.A.
;
Nauck, M.
;
Nelson, C.P.
;
Neville, M.
;
Nielsen, S.F.
;
Nikus, K.
;
Nj\olstad, P.R.
;
Nordestgaard, B.G.
;
Ntalla, I.
;
O'Connel, J.R.
;
Oksa, H.
;
Loohuis, L.M.O.
;
Ophoff, R.A.
;
Owen, K.R.
;
Packard, C.J.
;
Padmanabhan, S.
;
Palmer, C.N.A.
;
Pasterkamp, G.
;
Patel, A.P.
;
Pattie, A.
;
Pedersen, O.
;
Peissig, P.L.
;
Peloso, G.M.
;
Pennell, C.E.
;
Perola, M.
;
Perry, J.A.
;
Perry, J.R.B.
;
Person, T.N.
;
Pirie, A.
;
Polasek, O.
;
Posthuma, D.
;
Raitakari, O.T.
;
Rasheed, A.
;
Rauramaa, R.
;
Reilly, D.F.
;
Reiner, A.P.
;
Renstrom, F.
;
Ridker, P.M.
;
Rioux, J.D.
;
Robertson, N.
;
Robino, A.
;
Rolandsson, O.
;
Rudan, I.
;
Ruth, K.S.
;
Saleheen, D.
;
Salomaa, V.
;
Samani, N.J.
;
Sandow, K.
;
Sapkota, Y.
;
Sattar, N.
;
Schmidt, M.K.
;
Schreiner, P.J.
;
Schulze, M.B.
;
Scott, R.A.
;
Segura-Lepe, M.P.
;
Shah, S.
;
Sim, X.
;
Sivapalaratnam, S.
;
Small, K.S.
;
Smith, A.V.
;
Smith, J.A.
;
Southam, L.
;
Spector, T.D.
;
Speliotes, E.K.
;
Starr, J.M.
;
Steinthorsdottir, V.
;
Stringham, H.M.
;
Stumvoll, M.
;
Surendran, P.
;
Hart't, L.M.
;
Tansey, K.E.
;
Tardif, J.-C.
;
Taylor, K.D.
;
Teumer, A.
;
Thompson, D.J.
;
Thorsteinsdottir, U.
;
Thuesen, B.H.
;
Tonjes, A.
;
Tromp, G.
;
Trompet, S.
;
Tsafantakis, E.
;
Tuomilehto, J.
;
Tybjaerg-Hansen, A.
;
Tyrer, J.P.
;
Uher, R.
;
Uitterlinden, A.G.
;
Ulivi, S.
;
Van Der Laan, S.W.
;
Van Der Leij, A.R.
;
Van Duijn, C.M.
;
Van Schoor, N.M.
;
Van Setten, J.
;
Varbo, A.
;
Varga, T.V.
;
Varma, R.
;
Velez Edwards, D.R.
;
Vermeulen, S.H.
;
Vestergaard, H.
;
Vitart, V.
;
Vogt, T.F.
;
Vozzi, D.
;
Walker, M.
;
Wang, F.
;
Wang, C.A.
;
Wang, S.
;
Wang, Y.
;
Wareham, N.J.
;
Warren, H.R.
;
Wessel, J.
;
Willems, S.M.
;
Wilson, J.G.
;
Witte, D.R.
;
Woods, M.O.
;
Wu, Y.
;
Yaghootkar, H.
;
Yao, J.
;
Yao, P.
;
Yerges-Armstrong, L.M.
;
Young, R.
;
Zeggini, E.
;
Zhan, X.
;
Zhang, W.
;
Zhao, J.H.
;
Zhao, W.
;
Zheng, H.
;
Zhou, W.
;
Rotter, J.I.
;
Boehnke, M.
;
Kathiresan, S.
;
McCarthy, M.I.
;
Willer, C.J.
;
Stefansson, K.
;
Borecki, I.B.
;
Liu, D.J.
;
North, K.E.
;
Heard-Costa, N.L.
;
Pers, T.H.
;
Lindgren, C.M.
;
Oxvig, C.
;
Kutalik, Z.
;
Rivadeneira, F.
;
Loos, R.J.F.
;
Frayling, T.M.
;
Hirschhorn, J.N.
;
Deloukas, P.
;
Lettre, G.
\textcopyright 2017 Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature. All rights reserved. Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8\%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.

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